纳米粒子的表面仿生设计和肿瘤靶向性能研究

【摘要】无机纳米粒子由于其独特的物理化学性质和表面的可修饰性在癌症诊断和治疗等生物医用领域具有巨大前景。保证纳米粒子在复杂生理环境中良好的稳定性和抗污性是其成功应用于生物医用的重要前提。基于两性离子界面优异的亲水性和抗污性特点,本论文分别采用两性离子分子和正负电荷混合配体对纳米粒子进行表面修饰。围绕肿瘤靶向中所需满足的多重关键性问题,探索了如何通过两性离子界面设计使纳米粒子获得亲水性、稳定性、抗污性以及智能响应性等各种性质。本论文具体的研究工作主要包括以下几个部分：一、量子点表面细胞膜磷酸胆碱两性离子仿生修饰的研究。采用巯基十一烷基磷酸胆碱(HS-PC)两性两亲性小分子配体对疏水CdSe/ZnS量子点进行改性,建立了荧光强度高、流体力学尺寸小的亲水性量子点的快速制备方法,该亲水量子点在广泛pH范围内以及生理溶液均具有良好稳定性,且能有效阻抗蛋白质的吸附。进一步采用HS-PC与穿膜多肽Tat同时进行表面修饰,制备了具有高效穿膜功能的量子点。相比非两性离子巯基十一酸与Tat共同修饰的量子点,HS-PC与Tat共同修饰量子点不仅具有更好的稳定性,而且具有更强的阻抗被巨噬细胞非特异性吞噬的能力。二、纳米粒子表面混合正负电荷单分子层修饰及其功能的研究。采用巯基癸烷磺酸钠和巯基癸基三甲基溴化铵投料1：1混合修饰金纳米粒子,建立了混合正负电荷自组装单分子层稳定的金纳米粒子的制备方法。相比单独正、负电荷配体,该混合电荷单分子层能赋予金纳米粒子在各种生理条件下显著优异的稳定性。相比类似链长的中性短链聚乙二醇HS-C11-EG4,该混合电荷单分子层能更好地稳定大尺寸粒子(50nm和100nm)。相比长链乙二醇HS-PEG2000,该混合电荷单分子层能更有效地保持纳米粒子小的流体力学半径和更加长效的稳定性。体外的研究表明,相比单独正负电荷修饰的粒子,该混合电荷修饰的金纳米粒子能明显更有效地阻抗血浆蛋白的非特异性吸附和被非吞噬性细胞以及吞噬性细胞的内吞。此外,相比HS-C11-EG4和HS-PEG2000修饰粒子,混合电荷修饰的粒子也表现出更强的阻抗巨噬细胞内吞的能力。进一步小鼠体内实验的结果表明,该混合电荷修饰的金纳米粒子相比PEG2000修饰的粒子具有显著更长的血液循环时间、更低的网状内皮系统的捕获量、且在肿瘤组织处更高的富集量和更长的滞留时间。三、纳米粒子表面弱电解质混合电荷修饰及其pH响应功能的研究。采用弱电解质巯基十一酸和强电解质巯基癸基三甲基溴化铵投料1：1混合修饰16nm的金纳米粒子,制备了在血液和正常组织pH7.4条件和肿瘤微酸性pH6.5条件之间具有快速、敏感、可逆pH响应分散-聚集转变的金纳米粒子。该混合电荷金纳米粒子在pH7.4条件下稳定分散且有效阻抗巨噬细胞的非特异性吞噬,但在pH6.5条件下迅速聚集并增强癌细胞对粒子的内吞。体内实验结果表明,该肿瘤微酸性pH响应的金纳米粒子具有与PEG2000修饰的粒子相当的血液循环时间、但更低的网状内皮系统的捕获量和在肿瘤组织处更高的富集量、更长的滞留时间以及更有效的细胞内吞。此外,该pH响应的金粒子在肿瘤组织处的聚集效应还能被有效用于癌症的近红外光热治疗。
【作者】刘湘圣；
【导师】计剑；
【作者基本信息】浙江大学，高分子化学与物理，2014，博士
【关键词】纳米粒子；表面修饰；两性离子；混合电荷单分子层；肿瘤靶向；

【参考文献】
[1]李小明.封闭式水泵吸水室内部流场的PIV试验研究[D].清华大学,流体机械及工程,2002,硕士.
[2]梁汉华.中小型电站水库日常发电调度的优化研究[D].浙江大学,2005.
[3]涂有龙.高坪台压Zr-Fe系储氢合金改性研究[D].北京有色金属研究总院,材料科学与工程,2014,硕士.
[4]黄超,何衍,叶旭东.基于经典理论的协作跟踪与干扰抑制技术(英文)[J].自动化学报,2011,06:766-772.
[5]董雯彬.分数阶线性时不变系统的降阶算法研究[D].东北大学,模式识别与智能系统,2010,硕士.
[6]李光彬,侯朝霞,王少洪,王美涵,胡小丹,周银.石墨烯复合材料的研究进展[J].兵器材料科学与工程,2014,03:122-126.
[7]王绍.全矢高阶谱分析关键技术研究[D].郑州大学,机械电子工程,2013,硕士.
[8]刘云珍.专利添附制度研究[D].西南交通大学,经济法学,2013,硕士.
[9]赵恒鑫.变风量空调冷却水系统优化控制研究[D].西安建筑科技大学,控制理论与控制工程,2013,硕士.
[10]唐斯庆,张弥,李建设,吴小辰,蒋琨,舒双焰.海南电网“9·26″大面积停电事故的分析与总结[J].电力系统自动化,2006,01:1-7+16.
[11]马英.新时期文学中的流浪主题[D].辽宁大学,中国现当代文学,2012,硕士.
[12]冉红平.美国的反共主义及其政治文化背景[D].山西大学,科学社会主义与国际共产主义运动,2004,硕士.
[13]王范.基于契约动机视角的盈余管理治理路径研究[D].大连理工大学,会计学,2013,硕士.
[14]唐华松,姚耀文.数据挖掘中决策树算法的探讨[J].计算机应用研究,2001,08:18-19+22.
[15]张海英,王妍.在网络环境下高校图书馆读者服务研究[J].才智,2014,33:79.
[16]何文韬.图像形态特征修复算法的研究[D].杭州电子科技大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[17]洪迪.拐卖妇女、儿童罪相关问题探析[D].中南民族大学,法律,2013,硕士.
[18]李洪阳.降糖1号胶囊的制备工艺及质量标准研究[D].黑龙江中医药大学,药物分析学,2013,硕士.
[19]丁阳俊.汽轮机启动过程优化研究[D].浙江大学,热能工程,2013,硕士.
[20]文海军.细枝柃（Eurya loquaiana Dunn）群落结构分析与性别差异性比较研究[D].西南大学,植物学,2014,硕士.
[21]汤瑞瑞.节镍型双相不锈钢LDX2101局部腐蚀行为及热处理影响研究[D].江苏科技大学,材料学,2013,硕士.
[22]武增海.企业家市场化测试与培育问题研究[D].西安理工大学,管理科学与工程,2004,硕士.
[23]孙瑶毅.纳米TiO_2薄膜的制备及光催化降解甲醛气体的实验研究[D].大连理工大学,化工过程机械,2004,硕士.
[24]靳翠华.《中国教育工作者队伍建设机制》讲座口译反思性研究报告[D].吉林大学,翻译,2014,硕士.
[25]杜斐.两宋“闲人”探究[D].西北师范大学,专门史,2013,硕士.
[26]张晨.论邓小平“四有”新人思想及其当代价值[D].西南大学,思想政治教育,2014,硕士.
[27]刘智勇.基于氧化石墨烯/聚合物光伏特性的研究[D].北京交通大学,2011.
[28]崔秀华.基于VXI总线的进气道控制系统处理机测试设备的研制[D].南京航空航天大学,测试计量技术及仪器,2004,硕士.
[29]李新运,乔平林,李成名,林宗坚.城市群分布轴线挖掘方法研究[J].测绘科学,2004,01:17-19+4.
[30]代全厚.东北低山丘陵区小流域生态经济系统模式及评价[D].西北农林科技大学,2003.
[31]张书.从痰论治老年轻度认知功能障碍及益智温胆汤的作用研究[D].湖北中医药大学,中医基础理论,2014,博士.
[32]王国伟.中国股票市场中散户与上市公司以及机构投资者的博弈[D].燕山大学,管理科学与工程,2013,硕士.
[33]马臣.基于LBP与形状上下文的足迹比对算法研究[D].大连海事大学,控制工程,2014,硕士.
[34]程璐璐.皂角蜜治疗混合痔术后便秘的临床研究[D].云南中医学院,中西医结合临床（专业学位）,2012,硕士.
[35]田灵伟.我国公安机关对犯罪嫌疑人权利保障之研究[D].南昌大学,法律（专业学位）,2012,硕士.
[36]孙凤莉.早期断奶羔羊代乳粉及复合蛋白饲料的研究[D].河北农业大学,动物营养与饲料科学,2004,硕士.
[37]胡贵江.基于生态足迹模型的城市客运交通持续发展评价[D].华中科技大学,道路与铁道工程,2013,硕士.
[38]胡彬.广西高校与创新型城市耦合分析[D].广西民族大学,科学技术史,2013,硕士.
[39]马明亮.成人新鲜孟氏骨折桡骨头切开复位与闭合复位术后疗效的比较[D].大连医科大学,外科学,2012,硕士.
[40]尚涛.液压挖掘机作业及行走系统节能控制研究[D].吉林大学,2005.
[41]费维峰.基于RMP分析的福建茶文化旅游开发研究[D].华侨大学,地理科学,2013,硕士.
[42]饶雪,王如志,曹觉先,严辉.掺杂GaN/AlN超晶格第一性原理计算研究[J].物理学报.
[43]张红兰.贸易类企业电子商务网络营销实证研究[D].华东师范大学,国际贸易学,2012,硕士.
[44]张真真.二化螟抗药性监测及其对氯虫苯甲酰胺敏感基线的建立[D].南京农业大学,农药学,2012,硕士.
[45]孙鲜明.复杂工况下风力发电机组关键部件故障分析与诊断研究[D].沈阳工业大学,机械设计及理论,2014,博士.
[46]张谷芬.高中生英语听力困难分析与对策初探[D].华中师范大学,学科教学,2013,硕士.
[47]汪朝群.带有不确定参数控制系统的模糊控制器设计[J].自动化学报,1983,04:311-315.
[48]赵志龙.Hadoop容错能力测试平台的设计与实现[D].哈尔滨工业大学,计算机科学与技术,2013,硕士.
[49]陈汉红.中美平面几何习题的比较研究[D].上海师范大学,教育学,2004,硕士.
[50]栗树和.你认识SAP金融银行业解决方案吗[J].国际融资,2002,02:57-61.